结节性硬化症治疗中的药物相互作用

 

结节性硬化症(TSC)患者发生行为异常或精神障碍的风险较高。最严重的症状是泛自闭症障碍(ASD),在TSC患者一生中,发展为情绪障碍,焦虑症,强迫症,精神分裂症,以及抑郁或躁郁症的风险持续增高。ASD可见于很年幼的TSC患者(小于2岁),通常与早期发生的癫痫发作相关。注意缺陷/多动障碍典型开始于学龄前期。通常最早表现为活动过度。学龄开始后,注意力不集中成为其突出表现。学龄期间且尤其青春期期间,随着青少年在青春期出现的新需求和TSC慢性疾病带来的问题,情绪和焦虑障碍显露出来。尽管具体数目未知,TSC青年及成年患者的精神问题更为普遍。

对于这些问题的治疗方式通常为心理健康教育,“谈话治疗”如认知行为治疗(CBT)的相互结合。此外,许多TSC患者也可从药物治疗中获益。治疗ASD的主要方式包括心理健康教育,创造“关爱孤独症”的环境,技能培养如社交技能培训等。药物治疗可有助于改善对过度活跃、攻击性行为、强迫行为和睡眠障碍。ADHD患儿在课堂上需要辅导,父母们会发现心理健康教育和行为规范准则对患儿养育有所帮助。兴奋性药物已被证明在抑制过度活动及提高注意力方面有效,而非兴奋性药物如阿托西汀可能也有作用。心理治疗或者“谈话疗法”如CBT可能对缓解抑郁和焦虑有效,但如果问题持续存在药物治疗反而可能加重症状。

TSC患者比一般行为障碍患者面临的问题更复杂。对一个同时患有心脏横纹肌瘤、肾血管平滑肌瘤和/或多囊肾及癫痫的患者进行精神方面的药物治疗,需要患者、患者父母和医师对药效倾注更多的注意。给药之前,TSC患者和父母或其监护人应确认医务人员知晓患者患有结节性硬化症及可能带来的多种并发症。下面将对精神治疗药物对于心脏、癫痫和肾脏的效果以及抗癫痫药物与精神疾病治疗药物的相互作用进行小结。

 

心脏疾病:横纹肌瘤

患有TSC和心脏横纹肌瘤(非恶性心脏肿瘤)的患儿会存在心脏节律异常(心律不齐),包括心率增快、心脏完全性传导阻滞、交界处异位起搏和Wolff-Parkinson-White综合征。由于这些潜在的心律异常,给药之前应做心电图检查。三环类抗抑郁药(阿米替林、丙咪嗪、去甲替林和地昔帕明)和两种镇静剂(哌咪清和甲硫哒嗪)有可能造成心律不齐,应谨慎对待。最棘手的副作用是QT间期的延长,可导致头昏、晕厥和猝死。会导致QT间期延长的相关药物目录详见www.Qtdrugs.org. 如果患者出现心脏疾病症状或有心律不齐家族史,使用兴奋性药物(如利他灵或安非他明)之前需检测心电图。

 

癫痫

有些药物会降低癫痫发作的阈值,可能导致新发癫痫发作、已控制的癫痫复发、慢性癫痫患者发作次数增加。治疗精神或行为障碍的药物中,氯氮平、氯丙嗪、氯丙咪嗪和马普替林最易触发癫痫。大剂量服用三环类抗抑郁药、安非他酮或服用低效价的抗精神病药如甲硫哒嗪也可导致癫痫发生的阈值降低,但程度低于氯氮平等药物。对于同时患有癫痫和抑郁的患者,低剂量的三环类抗抑郁药物不会加重癫痫发作。兴奋性药物(利他林,右旋安非他命),高效价的抗精神病药(氟哌丁苯),非典型抗精神病药(利培酮,奥氮平,喹硫平),5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRIs)氟西汀、氟伏沙明,舍曲林、和克忧果对降低癫痫阈值的风险很小。对几个FDA临床试验的大规模回顾研究发现,服用5-羟色胺重吸收抑制剂的患者的癫痫发作次数少于服用安慰剂的患者,但这些药物在癫痫治疗中的长期效果与安全性尚无研究。

 

肾脏疾病:多囊肾和血管平滑肌瘤

大部分用于治疗行为或精神异常的药物不会造成肾脏损伤。托吡酯导致肾结石的概率在用药人群中为1-2%。锂盐和立痛定能影响肾脏对原尿的浓缩能力。更常见的问题在于肾脏病变患者体内药物浓度的变化:药物体内清除率可能下降,因此必须检测体内药物浓度水平。此外,由于某些药物的代谢分解产物在常规检测中可能检测不到,详细的临床毒理监测非常重要。已知由于肾脏病变造成清除率下降、药物浓度升高的药物包括加巴喷丁、锂盐、米氮平、万拉法新、利培酮和三环类抗抑郁等。

 

药物相互作用

抗精神病药和抗癫痫药物间存在若干药物相互作用。当药物互相作用时,一种药物既可以使另一种药物的效果增强(就好像你摄入了比所需剂量更多的药物),也可以使一种药物的效果减弱(就好像你摄入的药物剂量不足)。例如:锂盐或拉莫三嗪与卡马西平合用会影响神经系统。合用两种神经系统抑制药物,如已经服用鲁米那或其他苯二氮卓类药物后又服可乐宁,会导致疲劳嗜睡。         

另外一种互相作用称为药物代谢动力学影响,即一种药物抑制或活化的酶参与另一种药物的代谢。一种药物对某种酶的抑制作用会导致这种酶类代谢底物(另一种药物)血药浓度的升高,反之亦然。加巴喷丁、乙琥胺和左乙拉西坦是仅有的三种不受此类相互作用影响的抗癫痫药物。对酶有活化作用的抗癫痫类药物有苯巴比妥、苯妥英和卡马西平。对酶的活化可导致吩噻嗪类、抗抑郁类和抗癫痫类药血药浓度的下降。用于治疗抑郁、焦虑、攻击行为和自闭性障碍的5-羟色胺重吸收抑制剂,是酶系统的抑制剂。氟西汀和氟伏沙明是最强效的抑制剂,可造成抗癫痫药物、三环类抗抑郁药物、吩噻嗪类和利培酮血药浓度的显著上升。丙戊酸可导致拉莫三嗪血药浓度明显上升。

 

可能的药物相互作用数量相当之巨。这里仅列举了部分抗精神病药物与抗癫痫药物的相互作用。开始一项新的药物治疗时,都应核对当前的药物列表,对新增药物造成的药物相互作用及可能造成的症状体征都应予考虑。如果用药后出现新的症状,则需要考虑药物之间的相互作用。“The Companion Guide to the Physician’s Desk Reference”包含了已知的相互作用。关于药物相互作用以及进行新的用药方案时的注意事项,你可以随时咨询你的医师或药剂师。

 

mTOR抑制剂应用中的药物相互作用

依维莫司是FDA批准的一种mTOR抑制剂,用于治疗TSC的以下两各方面:1)星形细胞瘤(SEGA)和2)肾脏肿瘤,即血管平滑肌瘤。依维莫司是一种免疫抑制剂,会增加治疗过程中感染的风险。服用mTOR抑制剂的患者避免接种减毒疫苗,但可以使用灭活疫苗。部分抗生素如红霉素和氟康唑可增加依维莫司的血药浓度,而卡马西平、苯妥英和苯巴比妥可降低依维莫司的血药浓度。依维莫司与一些药物如克拉霉素或酮康唑联用有较强毒性。另一种用于SEGA和血管平滑肌瘤的mTOR抑制剂西罗莫司,具有类似的用药风险。任何患者使用mTOR抑制剂治疗TSC时,都应该在经验丰富的专业医务工作者指导下进行。

 

与补品的相互作用

将近三分之一的美国人服用补品,如草药、维生素或矿物质。尽管这些补品大部分都是安全的,但2岁以下儿童禁用,病人或者服用上文提到的药物的人群慎用。内科医生有必要知晓病人是否在服用任何非处方药物或补品。大量服用维生素A,B6,C和E都能带来麻烦。铁超标对于幼儿来说是危险的。草药与西药之间可能存在相互作用。贯叶连翘增强5-羟色胺药效,如果与其它也可增强5-羟色胺药效的抗抑郁药物如氟西汀或舍曲林合用,则会产生严重后果。银杏可影响抗血栓药物疗效。如果患者同时服用补品和药物,内科医生或药剂师需要检查是否存在潜在的药物相互作用。


TSC患者治疗中遇到问题

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